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El ARNm: La revolución en la
reparación de órganos dañados
La tarde de un jueves, los investigadores Lanuza Faccioli y Zhiping
Hu emergieron de un quirófano en Pittsburgh con una discreta nevera
en mano. En su interior yacía un hígado gravemente dañado, extraído
de un hombre de 47 años que acababa de recibir un trasplante. Este
hígado, marcado por cicatrices y casi inoperable, simbolizaba un
problema que afecta a miles de personas: la falla hepática terminal.
Sin embargo, Faccioli y Hu, parte de un equipo de la Universidad de
Pittsburgh liderado por Alejandro Soto-Gutiérrez, están explorando
una solución innovadora. Utilizando ARN mensajero (ARNm), la
tecnología que revolucionó la respuesta al COVID-19, están
intentando reprogramar órganos gravemente dañados para que vuelvan a
ser funcionales. Este enfoque podría algún día ofrecer una
alternativa viable a los trasplantes, comenzando por el hígado, el
segundo órgano más demandado para trasplantes en los Estados Unidos.
La esperanza de lo reversible
El daño hepático puede ser causado por una variedad de factores,
incluyendo el consumo excesivo de alcohol, infecciones virales como
la hepatitis, y la acumulación de grasa en el hígado. Cuando este
daño es demasiado severo, el hígado deja de funcionar, y la única
solución actualmente es un trasplante. "Hasta ahora, se pensaba que
la enfermedad hepática terminal era irreversible", señala
Soto-Gutiérrez. "Pero hemos descubierto que eso no es necesariamente
cierto. Puede ser reversible".
Los experimentos realizados por Soto-Gutiérrez y su equipo en la
Universidad de Pittsburgh han sido prometedores. Han trabajado con
ratas y órganos humanos extraídos de pacientes que se sometieron a
trasplantes, en un esfuerzo por comprender cómo el ARNm podría
reparar el tejido
hepático dañado. Para
diseñar el ARNm específico para el hígado humano, se asociaron con
Drew Weissman, un pionero en la investigación del ARNm y ganador del
Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2023. Juntos, lideran el
Centro de Medicina Transcripcional, con el objetivo de llevar estos
tratamientos a los pacientes.
La tecnología del ARNm en acción
El ARNm es una molécula que lleva instrucciones para la producción
de proteínas en las células. Durante la pandemia, se utilizó para
crear las vacunas contra el COVID-19, donde el ARNm codificaba una
parte del
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virus, la proteína espiga, para desencadenar una respuesta
inmune. En lugar de dirigir la producción de proteínas virales, el equipo de
Soto-Gutiérrez está utilizando el ARNm para revertir el daño en los
órganos. Específicamente, están enfocados en un factor de transcripción conocido
como HNF4 alfa, que juega un papel crucial en la regulación de la expresión
génica en las células hepáticas. En hígados sanos, HNF4 alfa está presente en
niveles elevados, pero en hígados cirróticos, prácticamente desaparece.
La tarea era clara: encontrar una manera de introducir este factor de
transcripción en las células hepáticas. La solución fue el ARNm. Al inyectar
ARNm que codifica HNF4 alfa en el hígado dañado, las células comienzan a
producir esta proteína, lo que podría desencadenar un proceso de reparación. En
experimentos de laboratorio, el ARNm logró revivir células hepáticas humanas y
ha mostrado resultados positivos en ratas con cirrosis e insuficiencia hepática.
Resultados prometedores y futuras aplicaciones
En un estudio no publicado, los investigadores trataron ratas con cirrosis
mediante inyecciones de ARNm cada tres días durante tres semanas. Las ratas
tratadas mostraron una notable mejoría en su actividad
y sobrevivieron más tiempo que las no
tratadas, algunas viviendo seis semanas después del tratamiento. Estos
resultados sugieren que el ARNm podría, al menos, prolongar la vida de los
órganos dañados, dándoles tiempo para recuperarse o mantenerse funcionales hasta
que se disponga de un trasplante.
Además de los estudios en ratas, el equipo ha estado probando infusiones de ARNm
en hígados humanos extraídos durante trasplantes. A diferencia de los estudios
en ratas, donde los resultados pueden observarse a lo largo del tiempo, los
hígados humanos explantados solo pueden ser observados durante unos pocos días.
Sin embargo, los resultados iniciales son alentadores. Seis horas después de la
infusión de ARNm, los niveles de HNF4 alfa comienzan a aumentar, y otras
proteínas esenciales para la función hepática, como la albúmina, también se
incrementan. Esto es significativo porque mantener estos niveles de proteínas
podría significar la diferencia entre la necesidad de un trasplante o no.
El futuro del ARNm en la medicina regenerativa
El tratamiento con ARNm podría revolucionar la medicina regenerativa. Si bien el
hígado es el primer objetivo, los investigadores creen que otros órganos también
podrían beneficiarse de esta
tecnología. Actualmente, están explorando el uso de ARNm en pulmones con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y riñones con enfermedad renal
crónica. La posibilidad de que el ARNm pueda reparar órganos dañados de esta
manera abre nuevas fronteras en el tratamiento de enfermedades terminales.
Desafíos y consideraciones
Sin embargo, el camino hacia la implementación clínica de esta tecnología no
está exento de desafíos. Existen muchas preguntas sin respuesta: ¿Cuánto daño
hepático podría revertirse realmente?
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¿Tendrían los pacientes
que someterse a tratamientos continuos de ARNm para mantener la función del
órgano? ¿Podría un hígado cirrótico volver completamente
a la normalidad, o simplemente se estabilizaría su condición?
El equipo de Soto-Gutiérrez planea iniciar ensayos clínicos en pacientes con
enfermedad hepática terminal en el próximo año. Para muchos pacientes, este
tratamiento experimental podría ofrecer una nueva esperanza, especialmente para
aquellos que no califican para un trasplante o que enfrentan largas listas de
espera. "Si podemos demostrar que este enfoque es seguro y efectivo, podría
cambiar las reglas del juego para miles de pacientes", asegura Soto-Gutiérrez.
Impacto potencial
El desarrollo del ARNm para la reparación de órganos podría tener un impacto
monumental en la medicina. Actualmente, los trasplantes de hígado son la única
opción para muchos pacientes con enfermedad hepática terminal, y la demanda
supera con creces la oferta de órganos disponibles. En 2023, se realizaron más
de 10,000 trasplantes de hígado en los Estados Unidos, pero aún así, miles de
personas no lograron obtener un hígado a tiempo. Además, las enfermedades
hepáticas crónicas causaron cerca de 55,000 muertes en 2022.
El hígado tiene una capacidad única de regenerarse, y en condiciones ideales,
puede recuperar su tamaño completo incluso después de perder hasta el 90% de su
masa. Sin embargo, cuando el daño es demasiado extenso, como en el caso de la
cirrosis, el hígado pierde esta capacidad regenerativa. Es aquí donde el ARNm
podría marcar la diferencia, reprogramando las células hepáticas para revertir
el daño y restaurar la función del órgano.
Pero más allá del hígado, la tecnología del ARNm podría aplicarse a otros
órganos vitales, como los riñones y los pulmones, abriendo un nuevo campo en la
medicina regenerativa. Si bien queda mucho por investigar y probar, los avances
logrados hasta ahora son prometedores y podrían cambiar el enfoque de
tratamiento de enfermedades terminales.
En resumen, el ARNm representa una nueva frontera en la reparación de órganos
dañados. Con el inicio de los ensayos clínicos a la vista, el equipo de la
Universidad de Pittsburgh está a la vanguardia de una revolución médica que
podría ofrecer una alternativa viable a los trasplantes, salvando vidas y
mejorando la calidad de vida de miles de personas. Aunque aún hay muchas
preguntas por responder y desafíos por superar, el potencial de esta tecnología
es inmenso, y el futuro de la medicina regenerativa podría estar marcado por
estas pequeñas moléculas que llevan instrucciones para la vida.
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